癫痫是一种以反复发作为特征的神经系统疾病。癫痫发作是大脑中电流和化学活动的暂时中断，导致身体症状，如抽搐、肌肉收缩、意识丧失和行为改变。据估计，全球有超过6500万人受到影响。
能得到Nal的研究团队发现了一种导致小儿癫痫发作的新原因:镶嵌症同一个体内的细胞具有不同遗传组成的一种状态。
大约4%的人口受到癫痫的影响，使其成为儿童中最普遍的脑部疾病之一。虽然现代医学可以有效地预防大多数患者的癫痫发作，但不幸的是，20%的癫痫患者对治疗没有反应。
在某些情况下，癫痫的病因可能源于被称为“皮质发育畸形”(MCD)的脑组织损伤或异常斑块。这些mcd会导致各种神经发育障碍。手术切除或移除贴片可以治愈癫痫发作，通过癫痫手术来改善神经系统的结果现在是现代医疗装备的关键部分，但贴片的原因在很大程度上仍然是一个谜。
在最近发表在《自然遗传学》杂志上的一篇论文中，加州大学圣地亚哥分校医学院和雷迪儿童基因组医学研究所的研究人员与全球20多家儿童医院的国际联盟合作，报告了在理解MCD的遗传原因方面的重大突破。
局灶性皮质发育不良神经遗传学联盟的成员在父母同意的情况下，对一系列MCD类型的儿童进行了283例脑部切除术，以寻找潜在的遗传原因。由于这些儿童的大部分脑组织是正常的，科学家们专注于一小部分脑细胞中的突变，这种现象被称为遗传体细胞镶嵌。
“这是一个长达十年的旅程，将来自世界各地的专家聚集在一起，为这项研究招募患者，”资深研究作者约瑟夫·格里森(Joseph Gleeson)说，他是加州大学圣地亚哥分校医学院神经科学Rady教授，Rady儿童基因组医学研究所神经科学研究主任。“直到最近，大多数医院都没有研究切除的脑组织的遗传原因。该联盟组织了一个生物库来储存组织，用于高通量的镶嵌性分析。”
由加州大学圣地亚哥分校领导的一个国际联盟已经确定了一种神秘形式的儿童癫痫的至少部分遗传驱动因素。资料来源:加州大学圣地亚哥分校健康科学学院
Gleeson实验室的博士后、共同第一作者Changuk Chung博士说，Gleeson和同事先前的研究表明，mTOR信号通路中的遗传体细胞镶嵌是一个促成因素。
“但大多数患者仍未确诊，这阻碍了治疗。我们检测了隐藏的突变，只有通过大幅扩大队列规模和改进方法才能检测到，这样结果才有意义。我们合作解决了技术和后勤瓶颈。一切都理顺了，但花了10年时间。”
该团队使用由美国国立卫生研究院赞助的脑体细胞马赛克网络开发的最先进的体细胞马赛克算法进行了密集的基因组发现，加州大学圣地亚哥分校是该网络的成员。
“我们尽了最大努力，在低至1%的细胞中检测突变，”共同第一作者杨晓旭博士说，他是格里森实验室的博士后学者。“最初我们失败了。为了解决这些问题，我们需要开发新的人工智能方法来克服敏感性和特异性方面的障碍。”
研究小组最终确定了69种携带体细胞脑突变的不同基因，其中大多数在MCD中从未被报道过。
“我们可以与癌症领域进行类比，因为这些突变会破坏细胞功能，需要被切除，”共同第一作者Chung说。“然而，与癌细胞不同，脑细胞大多不分裂，所以这些细胞通过刺激癫痫发作而行为不当。出现的问题是，新发现的基因突变是否足以导致MCD疾病。”
格里森说，科学家们发现这些基因在钙信号、基因表达和突触功能上趋同，并指出，当这些突变被引入小鼠模型时，观察到与在患者身上看到的异常相似。该研究的作者认为，这些发现可以用于改善MCD疾病的诊断和开发治疗方法。
“患者大脑中的MCD基因在皮层发育过程中发挥了关键作用，”格里森说。“这些发现可能会为MCD带来新的分子分类，并最终为癫痫提供个性化治疗。”
参考:由Changuk Chung, Xiaoxu Yang, Taejeong Bae, Keng Ioi Vong, Swapnil Mittal, Catharina Donkels, H. Westley Phillips, Zhen Li, Ashley P. L. Marsh, Martin W. Breuss, Laurel L. Ball, Camila Araújo Bernardino Garcia, Renee D. George, Jing Gu, Mingchu Xu, Chelsea Barrows, Kiely N. James, Valentina Stanley, Anna S. Nidhiry, Sami Khoury, Gabrielle Howe, Emily Riley, Xin Xu, Brett Copeland, Yifan Wang，Se Hoon Kim, Hoon- chul Kang, Andreas Schulze-Bonhage, Carola A. Haas, Horst Urbach, Marco Prinz, David D. Limbrick Jr, Christina A. Gurnett, Matthew D. Smyth, Shifteh Sattar, Mark Nespeca, David D. Gonda, Katsumi Imai, Yukitoshi Takahashi, hsinhung Chen, Jin-Wu Tsai, Valerio Conti, Renzo Guerrini, Orrin Devinsky, Wilson A. Silva Jr, Helio R. Machado, Gary W. Mathern, Alexej Abyzov, Sara Baldassari, Stéphanie Baulac，局性皮质发育不全神经遗传学联盟，脑体镶嵌网络和Joseph G. Gleeson, 2023年1月12日，自然遗传学。DOI: 10.1038 / s41588 - 022 - 01276 - 9
这项研究由美国国立卫生研究院、圣地亚哥超级计算机中心和加州大学圣地亚哥分校基因组医学研究所资助。
